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Les Britanniques ont-ils surdosé l’hydroxychloroquine dans leur essai Recovery?

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Heidi.news, DR

Une lectrice de Heidi.news nous fait part de sa conviction que le vaste essai clinique britannique Recovery sur l’hydroxychloroquine dans Covid-19 a prescrit la molécule à des doses toxiques et non susceptibles d’avoir un effet thérapeutique. Pour appuyer son argument, elle nous renvoie vers le site médical alternatif Age of Autism, qui développe l’argument aussi pour le méga-essai de l’OMS Solidarity. Or c’est Recovery qui, en montrant l’absence d’efficacité avec un protocole solide, a achevé de saper l’hypothèse d’un bénéfice de l’hydroxychloroquine chez les patients Covid-19 hospitalisés, le 5 juin 2020.

La réponse d’Yvan Pandelé, journaliste au Flux santé. Chère lectrice, vous êtes loin d’être la seule à soupçonner un mauvais coup des Britanniques: j’ai vu cette hypothèse se propager sur une myriade de sites et de réseaux sociaux, dans des versions plus ou moins accusatoires. Mais l’idée selon laquelle les médecins des 75 hôpitaux concernés auraient pris un risque inconsidéré en prescrivant un antipaludique surdosé à leurs patients est, disons, audacieuse. Ce choix de posologie résulte en fait d’un compromis destiné à maximiser les chances de succès de la molécule sans mettre en péril les patients.

Des doses élevées. Comme le disait Paracelse dès le 16e siècle, c’est la dose qui fait le poison. Lorsqu’on développe un nouveau traitement, un des enjeux consiste à savoir si l’effet thérapeutique se déclare à une concentration inférieure à la dose toxique. Beaucoup de nouveaux traitements échouent pour cette raison: non parce qu’ils sont inefficaces dans l’absolu, mais parce que leur fenêtre thérapeutique est trop étroite ou inexistante.

Qu’en est-il de la chloroquine et ses dérivés? Ces molécules montrent bien un effet antiviral sur des cellules en culture, mais seulement à des doses très élevées. Si élevées que certains pharmacologues doutent de la possibilité de les atteindre in vivo sans mettre la vie du patient en danger. Mais l’engouement autour de l’hydroxychloroquine, la nécessité de trouver un traitement et les incertitudes de fond – la pharmacologie, pas plus que la médecine ou la biologie, n’est une science exacte – ont justifié le lancement d’essais cliniques.

Les investigateurs de l’essai britannique Recovery ont donc conçu un protocole destiné à maximiser les chances d’obtenir un effet thérapeutique grâce à des doses relativement élevées. Ils s’en expliquent dans une note explicative en date du 18 avril:

«Cette dose [d’hydroxychloroquine] a été choisie sur la base des données disponibles sur la CI50 (concentration inhibitrice médiane, indicateur de l’efficacité antivirale in vitro, ndlr) de Sars-CoV-2. L’objectif est d’obtenir des concentrations plasmatiques inhibitrices pour le virus aussi vite que possible.»

Et les auteurs de poursuivre:

«Les concentrations plasmatiques qui en résultent sont dans la fourchette haute de celles qu’on peut obtenir durant le traitement au long cours de la polyarthrite rhumatoïde. Mais étant donné la mortalité importante des patients Covid-19 hospitalisés, cette dose paraît justifiée.»

Ce raisonnement n’est pas propre aux investigateurs britanniques. Un choix analogue a été fait dans Solidarity, le méga-essai clinique de l’OMS, comme en témoigne une note publiée le 8 avril pour reconstituer la teneur des discussions entre experts.

L’avis d’une experte. Nous avons demandé à la Pre Caroline Samer, pharmacologue et toxicologue clinique aux HUG, son avis sur les choix opérés dans Recovery et Solidarity.

«Il y a deux manière de voir les choses. Une première hypothèse consiste à penser qu’il faut viser chez le patient une concentration libre dans le plasma (partie liquide du sang, ndlr) analogue à celle mesurée in vitro, ce qui est très difficile à atteindre rapidement et sans toxicité chez l’homme. Selon une deuxième hypothèse, il suffirait d’atteindre cette concentration dans les tissus pulmonaires au niveau intracellulaire, et dans ce cas, si l’on considère un facteur d’accumulation dans le poumon de 100 à 700 sur la base des données chez l’animal, ces concentrations seraient bien plus facilement atteignables.»

En optant pour une posologie élevée, Recovery et Solidarity font plutôt le pari que le mode d’action de l’hydroxychloroquine est extracellulaire et passe par une concentration élevée dans le sang.

Pour la pharmacologue genevoise, le raisonnement tient la route:

«Pour moi le fait d’avoir donné cette dose élevée permet de rendre quasi certain l’argument d’inefficacité. Ils se sont donnés toutes les chances pour que la molécule marche.»

En effet, les effets d’un antiviral dépendent généralement de la concentration. Si une molécule ne fonctionne pas à haute dose, il est très improbable qu’elle fonctionne à faible dose.

(Cette dépendance à la concentration a été confirmée in vitro pour l’action antivirale de l’hydroxychloroquine contre Sars-CoV-2. Il en va de même pour l’effet immunosuppresseur de la molécule, démontré chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.)



Pourquoi des doses de charge?

La chloroquine et ses dérivés sont des médicaments «lents» à s’accumuler dans l’organisme: il faut plusieurs semaines pour obtenir une concentration stable dans le sang. Cela ne pose pas de problème dans le paludisme ou les maladies auto-immunes mais dans Covid-19, le destin d’un patient se joue en une semaine ou deux. C’est pourquoi on utilise des doses plus élevées en début de traitement – on parle de «doses de charge» –, afin d’obtenir rapidement la concentration souhaitée.

Pour illustration, voici deux schémas de prescription de l’hydroxychloroquine:

  • contre la polyarthrite rhumatoïde (d’après les indications du Plaquenil): 2 à 3 comprimés de 200 mg par jour pendant plusieurs mois.

  • contre Covid-19 dans Recovery: une dose de charge à 10 comprimés de 200 mg le premier jour (4 matin/4 midi/2 soir), puis 2 comprimés par jour pendant 10 jours.



Parlons toxicité. Revenons sur le soupçon de surdosage de l’hydroxychloroquine dans Recovery. Il faut différencier deux types de toxicité:

  • la toxicité aigüe: c’est la toxicité d’une molécule en cas d’administration massive (empoisonnement, overdose, etc.)

Caroline Samer:

«Pour l’hydroxychloroquine, la toxicité aigüe menaçant le pronostic vital a été décrite chez l’adulte entre 8 et 22 grammes pris en une seule fois. Les effets toxiques surviennent alors dans les deux ou trois heures avec des troubles neurologiques et cardiaques, qui peuvent mener au coma, à l’arrêt cardiorespiratoire et au décès. Donc cela ne survient pas à bas bruit, bien au contraire!»

Ces données sont récoltées par les centres antipoison, à la suite d’empoisonnements accidentels ou de tentatives de suicides, précise la pharmacologue genevoise, qui se fonde sur la base de données américaine Drugdex. Le 5-Minute Toxicology Consult de Richard Dart et collègues, un ouvrage de référence en toxicologie, mentionne quant à lui une valeur seuil de 10 grammes.

Avec 10 comprimés de 200 mg le premier jour, le protocole de Recovery atteint les 2 grammes d’hydroxychloroquine, qui plus est en prise fractionnée. On est donc loin des concentrations susceptibles de provoquer des intoxications aiguës, et ce avec une marge d’un facteur au moins 4 ou 5.

  • les effets indésirables

Les principaux effets indésirables sérieux de l’hydroxychloroquine sont d’ordre cardiaque: dans de rares cas mais bien documentés, la molécule peut provoquer des troubles du rythme appelés «torsades de pointe». C’est la raison pour laquelle l’essai Recovery prévoit d’exclure les patients ayant une fragilité sur ce plan et que cet effet indésirable est suivi de près en milieu hospitalier, par la réalisation d’électrocardiogrammes réguliers.

Est-il possible que d’éventuels effets cardiaques rares aient pu masquer le bénéfice en survie de l’hydroxychloroquine? Caroline Samer ne croit pas du tout à cette hypothèse:

«Dire que le bénéfice aurait été masqué par la mortalité induite par la molécule n’est pas valable parce qu’on n’est pas à des doses létales et on aurait constaté la toxicité dans le tableau clinique et à l’électrocardiogramme, ce n’est pas silencieux. Pour moi c’est un argument qui ne tient pas. On ne peut par contre pas formellement exclure un effet délétère de l’hydroxychloroquine elle-même sur l’évolution de Covid-19.»

Il faudra attendre les données détaillées de Recovery pour s’en assurer. À notre connaissance, elles n’ont pas encore été publiées, les auteurs s’étant contentés d’annoncer l’échec du bras hydroxychloroquine par communiqué.

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